Kui Quattrocentot iseloomustas kunstikeskuste paljusus, mille eesotsas oli Firenze "suur töökoda", siis järgmisel sajandil sai Rooma peamiseks keskuseks. Samal ajal areneb veel üks kunstikeskus, mis tulevikus muutub väga mõjukaks: Veneetsia.
Kuid Cinquecento esimese kahekümne aasta jooksul oli Firenze endiselt kunstipealinn. Seal töötas Raphael, kes tuli Leonardo, Michelangelo ja Fra Bartolommeo loomingut uurima, samuti mõistma anatoomia peensusi, valguse tehnikat ja sentimentaalset väljendust. Firenzes viibimise ajal maalis ta arvukalt Madonnasid, sealhulgas kaunist aednikku, mis oli täis hellust. Paavst Julius II kutsus 1508. aastal Rooma kokku ja sai käsu maalida Vatikani palee isiklikke paavstiruume (stroofe), mis oli tema intensiivse töö algus Püha Tooli teenistuses.
Lisaks nendele töödele, mille teostamiseks ta loob oma töökoja, tegeleb kunstnik molbertimaaliga, eelkõige kirjutab ta Püha Miikaeli, mille tellis Lorenzo Medici kingitusena Francis I-le. Täna on see maal osa nii Louvre'i kogust kui ka veel üks - väike - Püha Miikael ja Püha Jüri, kirjutatud ilmselt Montefeltre'i hertsogile.
Raphaeli pintslid kuuluvad lisaks mitmele silmatorkavalt tõele portreele, näiteks Baldassare Castiglione portreele. Kolme sajandi vältel oli Raphaeli teos ülipopulaarne, sealhulgas Prantsusmaal. Legendi loomist tema nime ümber hõlbustas osaliselt meistri ootamatu surm kolmekümne seitsmeaastaselt.
